本案例与案例1都涉及西格列汀的磷酸二氢盐晶体。案例1中合议组维持了专利有效，而本案例中专利被全部无效，两个案件有什么不同？

01 问题提出

评价发明创造性时，需要考虑现有技术整体是否给出了将区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决存在的技术问题的启示。那么，如果来判断现有技术中是否存在这样的启示？ 

02 本案案情分析

与案例1一样，本案例的涉案专利同样涉及的是用于治疗糖尿病的药物西格列汀。

在无效程序中，专利权人对权利要求进行了修改。

修改后的权利要求1如下：

修改后的权利要求1要求保护的是西格列汀磷酸二氢盐的晶体I和晶体III的混合物。

作为最接近的现有技术，请求人提供的证据1公开了西格列汀的游离碱、西格列汀的盐酸盐。

由此，权利要求1与最接近的现有技术相比，区别技术特征在于：

（1）限定了西格列汀的具体成盐类型为磷酸二氢盐；

（2）限定了西格列汀磷酸二氢盐的结晶形式为晶型I和晶型II的混合物。

对于区别技术特征（1），请求人提供的证据中教导了，西格列汀游离碱可形成药学上可接受的盐，并且磷酸是几种优选的成盐的类型之一，并且教导了过去最优选的盐酸盐存在潜在的劣势，而磷酸盐由于能够增强水溶性而优选。

基于此，合议组认为，本领域技术人员有动机选择制备西格列汀磷酸盐。

那么，本领域技术人员是否有动机基于现有技术从西格列汀磷酸二氢盐的结晶中选择为晶型I和晶型III的混合物在于，现有技术中是否存在启示。

03 关于技术启示、技术效果

要评价现有技术中是否存在选择晶型I和晶型II的混合物的启示，需要先看看涉案专利技术方案获得的技术效果。

在无效宣告程序中，权利人主张了溶解度（水溶性）、熔点（热稳定性）这两方面的技术效果。

合议组认为，根据说明书的记载，能够确认权利要求1的西格列汀二磷酸盐的晶型I和晶型II相对于西格列汀游离碱或盐酸盐获得了更高的溶解度、熔点。但是，合议组并没有支持权利人关于热稳定性的技术效果的主张，这是什么原因呢？

合议组认为，虽然涉案专利的西格列汀二磷酸盐的晶型I和晶型III的熔点高达200℃，相对于西格列汀游离碱大大提高。但是西格列汀游离碱的熔点已经具有114.1~115.7℃的高熔点的情况下，已经能够满足需要，不存在由于熔点导致的稳定性的技术问题。也即，本领域技术人员并没有进一步提高西格列汀的熔点来提高其稳定性的动机。

另外，根据涉案专利说明书的记载，晶型I和晶型III在室温下的搅拌干燥、研磨和挤压可导致两种晶型的互相转变。这反而说明这两种晶型的热稳定性不够。

接下来进一步考虑，现有技术中是否存在为了提高西格列汀的水溶性而选择磷酸盐以及进一步选择晶型（1）和（2）的混合物的启示。

由于请求人提供的证据2中，记载有：术语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的、非毒性碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。……当本发明的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的、无毒性酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备。这类酸包括乙酸、……特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸……。

证据3中记载有：形成盐是改善弱酸性或弱碱性药物溶解的最常用技术之一。……盐的形成也为药物化学家和制剂科学家提供了改善潜在药物的物理化学特性（例如，熔点、……化学稳定性、溶解速率）和机械性质。……在过去，盐酸盐通常是弱碱性药物的首选……但是盐酸盐的潜在劣势包括……由于盐析的风险而导致溶解度低于最佳溶解度……磷酸尤其被用来增强最终产物的水溶性。它是不挥发的酸，因此倾向于形成热稳定的盐。

由此可见，现有技术存在为了提高水溶性而选择磷酸盐的启示。

关于晶型的选择，合议组认为，化学药物尤其是盐的多晶型现象是普遍存在的，同一化合物的不同晶型往往表现出不同的理化性质。本领域技术人员有动机在成盐后研究多晶现象并鉴定晶体的结构和理化性质。因此，本领域技术人员有动机获取西格列汀可药用盐的晶体形式，选择出具体的晶型I和II，并通过常规技术手段测定其理化性质，从而确认其具备更好的水溶性和熔点。

基于此，合伙组认为，本领域技术人员在面临实现更好的水溶性的技术问题时，有动机选择前述的区别技术特征（1）和（2）来获得权利要求的技术方案。

进一步，合议组还指出，西格列汀游离碱并非难溶性物质，其水溶性并不构成制药的障碍。并且，西格列汀水溶性的进一步提高并不意味着体内吸收的改善，对于易溶药物而言，不存在水溶性能越高越好的认识，有些情况下溶解度过大溶出过快反而可能成为不利因素。 

04 案例启示

对于药物化合物、组合物类专利申请，尤其是对现有的药物化合物的部分取代基进行改进或者对药物剂型等的改进型发明，药物化合物、组合物的技术效果对于创造性的主张尤为重要。因此，需要在申请文件中记载本申请相对于现有技术所获得的技术效果。

进一步，发明所获得的技术效果需要与发明所解决的技术问题相互关联。因为，创造性的判断中考量的是，本领域技术人员从现有技术出发，是否能够想到为了解决现有技术存在的技术问题而将发明改进为本专利所采用的技术方案。

本案例中，从技术效果来看，涉案专利所要求保护的西格列汀二氢磷酸盐的晶型I和晶型III的混合物的熔点确实比作为现有技术的西格列汀游离碱提高了很多，但是，从作为药物化合物的用途考虑，现在技术中不存在熔点低导致的技术问题，那么本领域技术人员就没有动机对西格列汀的熔点进行改进。

因此，合议组认为涉案专利的技术方案相对于证据是容易想到的，不具有创造性，做出了专利全部无效的决定。

本案例与案例1虽然都涉及西格列汀的磷酸盐相关化合物。但与本案例不同，案例1中，合议组认可了专利权人关于西格列汀二氢磷酸盐结晶单水合物在热稳定性和晶型稳定性方面的技术效果难以预期的主张，从而维持了专利有效。

05 关于申请日后公开的证据

本案例中也涉及申请日后公开的证据。对此，合议组认为，这些证据中记载的西格列汀及其盐的溶解性质或其他理化性质有助于客观理解西格列汀磷酸二氢盐的无水晶型I和III的水溶性对技术效果的影响。基于此，合议组对这些证据中有关西格列汀及其盐的相关理化性质内容予以考虑。 

06 案件信息

无效决定号：48334号

涉案专利名称：二肽基肽酶-IV抑制剂的磷酸盐

涉案专利申请号：CN200480017544.3

专利权人：默沙东

无效宣告请求人：石药集团欧意药业有限公司

无效决定：专利权全部无效

（本文作者：刘敏律师 来源：微信公众号 知产人刘敏）